|
|
Design and synthesis of novel type of prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates based on ProTides
Markušová, Katarína ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Kundrát, Ondřej (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá syntézou nových proléčiv tenofoviru, který je jednou z hlavních složek léčiv proti infekci virem lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Design látek je založen na konceptu ProTide proléčiv a je inspirován předchozí prací Filipa Kalčica. V této práci je aromatický ester na fosfonátu, typický pro ProTide proléčiva, nahrazen alifatickým esterem. Tento alifatický zbytek je reprezentován derivátem aminokyseliny L-serinu. Všechy cílové látky byly syntetizovány one-pot metodou ze tří základních složek (L-serinu, L-alaninu a tenofoviru), kromě jedné, syntéza které dosud nebyla úspěšná. Připravené látky vykazují aktivitu vůči HIV-1 v řádu jednotek mikromolů až nanomolů. Nejaktivnější látka (jako směs epimerů) dosahuje srovnatelné aktivity s referenčním ProTide proléčivem, tenofovir alafenamidem. Co je nejdůležitější, žádné z připravených ProTide proléčiv nevykazuje cytotoxicitu. To byla jedna z klíčových vlastností sloučenin z Kalčicova projektu, kterou jsme chtěli vylepšit. Výsledky této práce představují odrazový můstek k nové kategorii ProTide proléčiv fosfonátů. Klíčová slova: proléčiva, acyklické nukleosidfosfonáty, ProTide, tenofovir, serin, TAF
|
|
|
Vliv acyklických nukleosidfosfonátů PMEG a PMEDAP na p38 kinasovou signalizaci v lidských leukemických buňkách
Nejedlá, Michaela ; Entlicher, Gustav (vedoucí práce) ; Slaninová, Jiřina (oponent)
PMEG [9-(2-fosfonometoxyetyl)guanin] a PMEDAP [9-(fosfonometoxyetyl)-2,6- diaminopurin] jsou acyklické nukleosidfosfonáty se zvýrazněným cytotoxickým účinkem. Antiproliferační aktivita látky PMEG byla demonstrována in vitro na řadě nádorových buněčných linií. PMEG je také účinnou látkou několika experimentálních proléčiv vynikajících selektivitou a výborným protinádorovým účinkem (např. GS-9219). PMEDAP v in vitro experimentech sice nedosahuje účinnosti PMEG, prokázal však silný protinádorový účinek na modelu SD-potkanů se spontánními lymfomy, proto byl rovněž zařazen do této studie. Cílem práce bylo na modelu buněčných linií CCRF-CEM a HL-60 popsat interakce PMEG a PMEDAP s p38-MAP-kinasovou signalizací a její vztah k apoptose. Byl zkoumán vliv těchto látek na expresi genů kódujících čtyři isoformy p38-MAPK a dále zda se tato změna projeví na úrovni proteinu. Bylo zjištěno, že PMEG zvyšuje expresi mRNA pro p38β, γ v buněčné linii CCRF-CEM a isoforem β, δ v buněčné linii HL-60, efekt PMEDAP je v porovnání s PMEG slabší. Celkové množství proteinu pro p38 však nebylo účinkem PMEG a PMEDAP ovlivněno. Dále byl sledován vliv PMEG a PMEDAP na aktivaci p38-kinasové dráhy pomocí protilátky proti fosforylované formě p38. Bylo zjištěno, že ani jedna z látek kinasovou dráhu neaktivuje. Výsledky se nelišily...
|
|
|
Synthesis of novel types of acyclic nucleoside phosphonates and preparation of prodrugs and drug delivery systems
Kalčic, Filip ; Janeba, Zlatko (vedoucí práce) ; Míšek, Jiří (oponent) ; Krečmerová, Marcela (oponent)
První část této práce se zabývá dříve přehlíženými C1'-větvenými acyklickými nukleosid fosfonáty (ANPs). Bylo vyvinuto/optimalizováno pět různých syntetických přístupů vedoucích ve 2-4 krocích ke klíčovému 6-chlorpurinovému intermediátu nesoucímu N9 - fosfonomethoxyethyl (PME) větvený v poloze C1'. Bylo prokázáno, že tyto intermediáty mohou být dále rozsáhle diversifikovány na ANPs nesoucí jak přírodní tak modifikované nukleobáze. Byly připraveny jednotlivé enantiomery i racemáty finálních C1'-větvených ANPs (celkem 48 finálních látek) a vybrané látky byly testovány pro jejich biologické vlastnosti. Zmíněné ANPs neprokázaly žádnou aktivitu vůči studovaným virům a pouze slabou nebo mírnou cytostatickou aktivitu. Adeninové C1'-větvené ANPs se prokázaly být nejaktivnějšími dosud známými inhibitory adenin fosforibosyl transferásy Trypanosomy brucei (TbrAPRT), enzymu záchytného mechanismu purinů. Další hodnocení biologických vlastností stále probíhá. Druhá část této práce se zabývá vývojem nových proléčiv s vyšším indexem selektivity (tzn. poměr toxicity a aktivity - SI), která jsou založená na tzv. ProTide proléčivech, a která obsahují deriváty tyrosinu namísto fenolu (přítomného v ProTidech). Tenofovir byl vybrán jako vhodná modelová látka, proto byla efektivita vyvinutých proléčiv hodnocena proti...
|
|
| |
|
|
Acyklické nukleosidy 3-hydroxypyrazin-2-karboxamidových bází
Chaloupecká, Ema ; Jindřich, Jindřich (vedoucí práce) ; Smrček, Stanislav (oponent)
Tato diplomová práce se zabývá přípravou acyklických nukleosidů a nukleosidfosfonátů látek T-705 (6-fluor-3-hydroxypyrazin-2-karboxamid) a T-1105 (3-hydroxypyrazin-2-karboxamid). Acyklické nukleosidfosfonáty jsou látky, které terminují replikaci virového RNA nebo DNA a některé z nich jsou dnes používány při léčbě virových onemocnění. Látky T-705 a T-1105 vykazují aktivitu proti chřipkovému viru a T-705 byla již v Japonsku schválena pro její léčbu. Protože v těle obě sloučeniny mimikují přirozené nukleobáze, jejich acyklické nukleosidy a nukleosidfosfonáty mají potenciál být také biologicky aktivní. Byly navrženy postupy pro syntézu 3-fluor-2-(fosfonomethoxy)propyl a 3-hydroxy-2-(fosfonomethoxy)propyl derivátů látek T-705 a T-1105, jejich proléčiv obsahujících lipofilní skupiny pro zlepšení farmakokinetických vlastností a také difosfátů fosfonátů vhodných pro měření biologické aktivity. Část těchto derivátů byla následně připravena. Klíčová slova: acyklické nukleosidy, acyklické nukleosidfosfonáty, T-705, T-1105, favipiravir, antivirální aktivita, chřipka
|
|
| |
|
|
Vliv acyklických nukleosidfosfonátů PMEG a PMEDAP na p38 kinasovou signalizaci v lidských leukemických buňkách
Nejedlá, Michaela ; Entlicher, Gustav (vedoucí práce) ; Slaninová, Jiřina (oponent)
PMEG [9-(2-fosfonometoxyetyl)guanin] a PMEDAP [9-(fosfonometoxyetyl)-2,6- diaminopurin] jsou acyklické nukleosidfosfonáty se zvýrazněným cytotoxickým účinkem. Antiproliferační aktivita látky PMEG byla demonstrována in vitro na řadě nádorových buněčných linií. PMEG je také účinnou látkou několika experimentálních proléčiv vynikajících selektivitou a výborným protinádorovým účinkem (např. GS-9219). PMEDAP v in vitro experimentech sice nedosahuje účinnosti PMEG, prokázal však silný protinádorový účinek na modelu SD-potkanů se spontánními lymfomy, proto byl rovněž zařazen do této studie. Cílem práce bylo na modelu buněčných linií CCRF-CEM a HL-60 popsat interakce PMEG a PMEDAP s p38-MAP-kinasovou signalizací a její vztah k apoptose. Byl zkoumán vliv těchto látek na expresi genů kódujících čtyři isoformy p38-MAPK a dále zda se tato změna projeví na úrovni proteinu. Bylo zjištěno, že PMEG zvyšuje expresi mRNA pro p38β, γ v buněčné linii CCRF-CEM a isoforem β, δ v buněčné linii HL-60, efekt PMEDAP je v porovnání s PMEG slabší. Celkové množství proteinu pro p38 však nebylo účinkem PMEG a PMEDAP ovlivněno. Dále byl sledován vliv PMEG a PMEDAP na aktivaci p38-kinasové dráhy pomocí protilátky proti fosforylované formě p38. Bylo zjištěno, že ani jedna z látek kinasovou dráhu neaktivuje. Výsledky se nelišily...
|
|
|
Determination of enantiopurity of new types of acyclic nucleoside phosphonates by capillary electrophoresis with cyclodextrins-based chiral selectors
Šolínová, Veronika ; Kaiser, Martin Maxmilian ; Lukáč, Miloš ; Janeba, Zlatko ; Kašička, Václav
Capillary electrophoresis with neutral and cationic cyclodextrins as chiral selectors was applied for determination of enantiopurity analysis of new types of six acyclic nucleoside phosphonates, nucleotide analogues bearing ((3-hydroxypropan-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)phosphonic acid, 2-((diisopropoxyphosphonyl)methoxy)propanoic acid or 2 (phosphonomethoxy)propanoic acid moieties attached to adenine, guanine, 2,6-diaminopurine, uracil and 5-bromouracil nucleobases. All these compounds were found to be synthesized in pure enantiomeric forms. Employing the UV-absorption detection at 206 nm, their detection limits were in the low micromolar level.
|
|
|
Tyrosine-based prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates
Tichý, Tomáš ; Pomeisl, Karel ; Krečmerová, Marcela ; McKenna, Ch. E.
Prodrug approach based on masking of a phosphonate function by ester linkage to a tyrosine promoiety has been developed. Results demonstrate that tyrosine is a promoiety providing drug conjugates with good chemical stability, bioavailability and efficient activation to active drug species. Another properties like metabolic stability and antiviral activity can be tuned by modification of the carboxyl function of the promoiety. Phosphonate monoester prodrugs were prepared by PyBOP coupling of a protected tyrosine promoiety with suitably derivatized phosphonate function of the parent drug. Phosphonate diester prodrugs were prepared by "synthon" approach, emloying alkylation of purine nucleobase with pre-prepared PME synthons bearing two protected tyrosine promoieties.
|
|
| |
host ::
RSS.